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浅谈共晶在药物研发过程中的应用

2019-02-15 来源:未知 责任编辑:admin 点击:

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先说一个现象,我们日常在看到一些上市API的时候,往往是一些“盐型”。那么,两个分子组合在一起,真的是盐型吗?其实未必,他们还很有可能是以另一种作用方式组合在一起,即“共晶”。今天就讲一下关于共晶在药物开发过程中的应用情况。 1、什么是药物共晶? 所谓药物共晶,指的是活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体,其中,API 和 CCF 的纯态在室温下均为固体。而形成药物共晶中的 CCF 可以包括生理上可接受的酸碱盐和非离子化分子,如食品添加剂,防腐剂,药用辅料,维生素,矿物质、氨基酸以及其他活性分子,甚至是其他的 API 等,他们可与 API 以氢键、π-π堆积、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。从化学角度讲,API 分子本身并未发生变化,因此还保持原有的药效,而共晶药物的溶解度,生物利用度,稳定性等方面却会有极大的改善,尤其对于一些口服药物制剂的发展有非常积极的作用。 2、药物共晶的本质 共晶,本质上是一种超分子的自组装系统,是热力学、动力学、分子间相互作用的结果,分子间的相互作用及空间结合影响网络超分子的形成,网络超分子是影响晶体颗粒大小及晶体纯度的重要因素。共晶体系中,分子间的相互作用力通过氢键、范德华键、卤键等非共价键相互结合。键能大、具有方向性特性,的氢键是共晶研究中的重要作用力,卤键是一种类似于氢键的分子间的弱相互作用,是目前晶体研究较多的一种作用力。近年来研究发现共晶之间的分子作用力是通过多种相互作用来维持晶体的平衡。 3、共晶药物举例 早在1844年和1893年,醌氢醌作为共晶的典型已经被文献报道,但在30多年前才有较多的报道。目前药物共晶在修饰API的理化性质方面的应用已经开始获得关注。已经上市的药物也有很多用共晶来研究,如:醋胺酚,布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。而通过文献进一步查询发现,可获得共晶形式的药物还有咖啡因-柠檬酸、盐酸氟西汀-卤素原子、盐酸丙咪嗪-苯甲酸,卡马西平-丁二酸、氯唑沙宗-苯甲酸、吲哚美辛-糖精,茶碱-糖精、咖啡因-糖精、磺胺甲嘧啶-糖精、阿司匹林-糖精和卡马西平-糖精,等等.... 4、共晶药物如何制备? 制备方法分为两大类:溶液合成法和固态合成法。溶液合成法是活性药物成分与共晶形成物都为液体状态,常用的方法是溶液结晶、超声。固态合成法是活性药物成分与共晶形成物以固态的形式相互反应的过程,方法有升华、研磨、熔融,等。 溶液结晶(最多) 溶液合成法最常用的是溶液结晶法,即均为将流体状态的API 和 CCF 按照一定的化学计量比加入到合适的溶剂中进行共结晶。在一个多组分的溶液中,当 API和 CCF 分子结构中含有可以形成氢键的官能团,且这两个分子的氢键比其他分子间作用力强,这种方法制备共晶则有热力学优势。同时要注意二者的溶解度,防止溶质的析出。 超声法也可用于制备共晶,
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